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李红良团队阐明去泛素化酶CYLD减轻非酒精性脂肪肝炎

时间:2018年01月12日 发布者: 来源: 查看次数:

新闻网讯(通讯员刘慧)1月2日,国际顶级杂志《自然·医学》(Nature Medicine)在线发表李红良教授团队最新研究成果,系统阐明去泛素化酶CYLD在肝脏脂肪变性中的关键保护作用,解决了此前该领域对CYLD在肝脏中作用的困惑和争议,为理解非酒精性脂肪肝发生发展的分子机制提供了新认识,并有望成为临床治疗的新靶点。

论文题为“The deubiquitinating enzyme cylindromatosis mitigates nonalcoholic steatohepatitis”(《去泛素化酶CYLD减轻非酒精性脂肪肝炎》)。博士后姬燕晓、黄赞教授、博士生杨霞、王晓占为共同第一作者,李红良教授和康奈尔大学医学院教授David E.Cohen为共同通讯作者。论文第一作者单位为武汉大学中南医院,该成果受国家杰出青年科学基金、国家自然科学基金重点项目、国家科技支撑计划及国家重点研发计划和美国国立卫生研究院基金资助。

▲通讯作者David E. Cohen(左)、李红良(右)

▲论文第一作者、通讯作者合影

非酒精性脂肪肝病是除酒精和其他明确的损肝因素外所致的以肝脏脂肪堆积为主要特征的肝脏代谢疾病,在我国发病率持续上升,并呈现年轻化趋势。据调查,目前全国有超过3亿非酒精性脂肪肝患者,但这一状态并未引起足够重视。非酒精性脂肪肝可进一步发展为肝硬化、肝癌、甚至肝衰竭,并和多种心脑血管及代谢性疾病的发生密切关联,而目前国际上尚无针对非酒精性脂肪肝的临床用药。最近2个月来,国际顶级期刊《新英格兰医学杂志》(N Engl J Med)、《自然》(Nature)、《自然综述》(Nat Rev)、《自然·医学》(Nat Med)、《肝脏病学》(Hepatology)和《肝脏病学杂志》(J Hepatol)等连续发出20多篇综述性论文,呼吁高度重视非酒精性脂肪肝炎的危害与防治工作。

去泛素化酶CYLD可调控多种天然免疫重要分子泛素化和活性。早期有研究报道,CYLD在肝脏特异性缺失会引起小鼠自发性的肝脏炎症、纤维化、肝癌。但前期一系列研究则证明CYLD全身性缺失在生理状态下表现正常,无自发性肝脏损伤。这一关于CYLD矛盾的结论一直是肝脏研究领域中尚未阐明的问题。

李红良团队研究成果揭示,早期报道的CYLD肝脏特异性缺失并没有完全敲除CYLD,而是敲除基因9号外显子后人为地产生了一段无去泛素化酶活性的多肽片段,该片段导致下游蛋白TAK1的过度泛素化和持续激活,从而引起自发性肝脏病变。本次研究特异性敲除肝脏CYLD基因的3号外显子,缺失肝脏CYLD而不残留其他片段。该肝脏特异性CYLD敲除小鼠在生理状态下表现正常,与CYLD全身敲除小鼠表型一致;而在高脂刺激后表现为严重的肝脏脂肪堆积、炎症、纤维化和胰岛素抵抗。

李红良团队通过研究证实,在病理状态下,CYLD通过去泛素化酶活性抑制关键靶蛋白TAK1活性,在肝脏脂肪变性和炎症发生过程中起重要保护作用。该结论在不同的非酒精性脂肪肝和代谢综合征动物模型中得到了充分验证,CYLD过表达显著抑制非酒精性脂肪肝炎和代谢紊乱的发生发展。

本项研究是肝脏代谢性疾病研究领域的又一重大突破,不仅解决了此前对CYLD在肝脏作用中的困惑和争议,同时也为开发非酒精性脂肪肝病靶向治疗药物奠定了理论基础。

David E. Cohen,康奈尔大学医学院杰出教授、威尔康奈尔医学院胃肠病学与肝病科主任。美国医师学会、美国胃肠病协会和美国肝病研究协会会员,担任最权威的肝脏病学杂志Hepatology主编,以及Trends in Endocrinology and Metabolism (Cell Press)和Journal of Biological Chemistry等杂志特别评审员。Dr. Cohen在哈佛大学获得医学博士学位和生理学与生物物理学博士学位,主要研究方向为肝脏脂质和糖代谢以及能量稳态控制分子机制,首个发现START结构域蛋白在调控肝脏脂质和糖稳态的新角色。迄今发表论文150余篇,参与编写多部著作。曾获美国肝脏基金会研究奖、美国国立卫生研究院MERIT奖、国际HDL研究奖、辉瑞心血管医学学者等多项学术荣誉。

李红良,国家杰出青年基金获得者、教育部长江学者特聘教授、科技部中青年科技创新领军人才、国家“万人计划”领军人才。他于2005年7月在中国协和医科大学获得博士学位,师从我国著名分子生物学家刘德培院士与梁植权院士;2006年至2008年底先后受邀到美国哈佛大学医学院、加拿大多伦多大学从事博士后研究工作,2008年11月全职加入武汉大学,在武汉大学工作已近十年,主要研究方向为心血管代谢性疾病的发生机制和防治以及基因工程动物的研发,发表SCI论文130余篇,研究多次获得国际知名杂志的正面评述,连续3年入选2014、2015、2016年度中国高被引学者榜单(医学),并获2017年谈家桢生命科学创新奖。

论文链接: https://www.nature.com/articles/nm.4461

(编辑:肖珊)


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